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作為一種經(jīng)典的化療藥物，甲氨蝶呤（methotrexate）已在臨床上使用了將近70年。它的基本作用機(jī)制是*的。這種藥物抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），其中DHFR是一種產(chǎn)生被稱作四氫葉酸（THF）的葉酸功能形式的酶。THF是制備核酸---比如攜帶細(xì)胞遺傳信息的DNA和參與蛋白表達(dá)的RNA---所需的原料所*的。細(xì)胞增殖必須復(fù)制它們的DNA，因此它們需要大量的THF，而且即便不發(fā)生分裂的細(xì)胞需要產(chǎn)生RNA，它們也需要THF。
甲氨蝶呤經(jīng)常被用來治療一種被稱作急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的兒童白血病，而且當(dāng)作為一種多層面治療計(jì)劃的一部分時(shí)，它是高度有效的。但是這是有代價(jià)的。鑒于甲氨蝶呤不僅會損害癌細(xì)胞，而且也會損害健康組織，因此必須非常小心地使用它。對接受高劑量甲氨蝶呤治療（這是針對ALL的一種主流的治療方法）的兒童患者來說，這可能意味著需要在醫(yī)院度過幾天以便接受嚴(yán)格的臨床監(jiān)測。
對其他類型的癌癥而言，甲氨蝶呤的療效是更加不確定的。比如，在小兒骨肉瘤（pediatric osteosarcoma）中，僅65％的患者作出反應(yīng)。不幸的是，醫(yī)生們當(dāng)前無法確定誰將會作出反應(yīng)和誰將不會作出反應(yīng)。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的David Sabatini、Sabatini實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Naama Kanarek及其同事們開創(chuàng)性地利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)篩選參與甲氨蝶呤敏感性的因素。他們?nèi)〉玫囊唤M令人吃驚的發(fā)現(xiàn)指出組氨酸降解是癌細(xì)胞對甲氨蝶呤敏感的一種重要的決定因素。這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于闡明甲氨蝶呤的生物學(xué)特性，而且也提示著一種簡單的膳食補(bǔ)充劑可能有助于擴(kuò)大它的治療窗口和降低它的毒性。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月11日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity”。
如今，Kanarek開展的CRISPR/Cas9篩選結(jié)果進(jìn)一步有助于闡明甲氨蝶呤的分子機(jī)制。她和她的同事們發(fā)現(xiàn)另一種被稱作FTCD的酶也參與組氨酸降解。令人關(guān)注的是，F(xiàn)TCD也需要THF發(fā)揮它的功能，不過不同于作為甲氨蝶呤的主要靶標(biāo)的DHFR的是，F(xiàn)TCD并不是甲氨蝶呤的主要靶標(biāo)。盡管這兩種酶對THF存在著不同的需求，但是它們都從相同的THF庫中獲取它。
在正常情形下，這個(gè)THF庫是非常充足的，因此這兩種酶不會競爭THF資源，即便是在快速分裂的細(xì)胞中，也是如此。但是當(dāng)THF的數(shù)量有限---就像接受甲氨蝶呤治療的細(xì)胞中的那樣---時(shí)，情況就*不同了。就這種情形而言，F(xiàn)TCD的活性就存在嚴(yán)重的問題，這是因?yàn)門HF庫中沒有足夠的THF來支持細(xì)胞增殖和組氨酸降解。當(dāng)這種情形發(fā)生時(shí)，細(xì)胞就會死亡。
這讓Kanarek更多地考慮組氨酸：這種氨基酸是否可以提供一種方法來調(diào)整FTCD的活性，并且利用癌細(xì)胞自身的代謝，讓它們對甲氨蝶呤更加敏感呢？
為了探究這個(gè)問題，這些研究人員通過將人白血病細(xì)胞移植到免疫受損小鼠的皮膚下培育出白血病小鼠模型。其中的一小部分小鼠接受甲氨蝶呤和組氨酸注射。Kanarek猜測這種組合拳打擊應(yīng)當(dāng)會提高FTCD的功能，更快地消耗THF庫中的THF，從而使癌細(xì)胞對甲氨蝶呤的殺癌作用更加敏感。
這正是Sabatini團(tuán)隊(duì)觀察到的結(jié)果。值得注意的是，這些實(shí)驗(yàn)涉及注射低于正常劑量的甲氨蝶呤，這提示著癌細(xì)胞應(yīng)當(dāng)對這種抗癌藥物更加敏感。再者，這些實(shí)驗(yàn)還包括一種稱為SEM的人白血病細(xì)胞系，這種細(xì)胞系攜帶著與患者預(yù)后特別差相關(guān)的特定基因突變，這進(jìn)一步突出了組氨酸降解通路削弱癌細(xì)胞防御的能力。
如今，Kanarek和她的同事們正在努力通過開展進(jìn)一步的臨床前研究來擴(kuò)展這些初步的研究結(jié)果，并確定如何更好地評估組氨酸補(bǔ)充劑對癌癥患者的潛在益處。他們的終目標(biāo)是：進(jìn)行臨床試驗(yàn)來評估組氨酸改善甲氨蝶呤在人體中的療效的能力。
除了讓癌細(xì)胞對甲氨蝶呤更加敏感外，這項(xiàng)新的研究也有望解決另一項(xiàng)治療挑戰(zhàn)：確定哪些患者將對藥物作出反應(yīng)或不作出反應(yīng)。
另外的兩種酶與FTCD一起降解組氨酸。其中的一種酶（被稱作HAL）的水平似乎與癌細(xì)胞對甲氨蝶呤的敏感性相關(guān)：具有高水平HAL的癌細(xì)胞往往對這種藥物更加敏感。還需開展更多的研究來確定這種相關(guān)性是否擴(kuò)展到更廣泛的患者樣本，以及它是否具有臨床預(yù)測價(jià)值。盡管如此，Kanarek和她的同事們已經(jīng)開始在這方面開展研究工作了。這些研究人員還想要研究HAL水平是否能夠預(yù)測淋巴瘤患者對甲氨蝶呤作出的反應(yīng)。（生物谷 ）
參考資料：
Naama Kanarek, Heather R. Keys, Jason R. Cantor et al. Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity. Nature, Published online: 11 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0316-7.
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