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抗微生物劑耐藥性（antimicrobial resistance, AMR）是世界范圍內(nèi)的一個主要醫(yī)學(xué)問題，影響人體健康和經(jīng)濟狀況。在一項新的研究中，來自德國法蘭克福大學(xué)的Ivan Dikic教授及其團隊報道了一種抵抗細(xì)菌的新策略。他們揭示出一種軍團桿菌毒素的分子作用機制并開發(fā)出shou個抑制劑。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Insights into catalysis and function of phosphoribosyl-linked serine ubiquitination”。
圖片來自Nature/Kalayil et al, Mai 2018。
隨著耐藥性持續(xù)蔓延，常見的感染如肺炎和沙門氏菌病越來越難以治療。導(dǎo)致這種抗微生物劑耐藥性危機的因素有兩個：人類使用抗生素的疏忽和30多年來未開發(fā)出真正的新型抗生素。根據(jù)世界銀行近期發(fā)布的一份報告，到2050年，抗微生物劑耐藥性可能會降低國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）1.1％～3.8％。
科學(xué)工作正在進(jìn)行，以便更好地控制微生物感染。一種有前景的方法是通過阻斷給宿主細(xì)胞和組織造成損傷的微生物過程來限制這種損傷。Dikic實驗室在過去的十年里一直在這個領(lǐng)域開展研究。Dikic說，“我們認(rèn)為我們能夠找到新的治療方法：利用合理設(shè)計的藥物靶向一類特定的細(xì)菌效應(yīng)物作為對傳統(tǒng)抗生素的補充。以這種方式，致病性損傷就能夠減少，這有助患者更好地耐受細(xì)菌感染。這是一個相對較新的領(lǐng)域，正在科學(xué)界吸引著越來越多的關(guān)注。”
為了證實這種策略是解決細(xì)菌感染的一種可行方案，Dikic團隊研究了已知會引起肺炎并對免疫功能低下患者是特別的軍團桿菌。近期，這些研究人員參與確定了軍團桿菌用來控制它的宿主細(xì)胞的一種新的酶學(xué)機制。論文共同作者、作為Dikic團隊成員之一的Sagar Bhogaraju博士報道，“我們證實軍團桿菌SdeA酶是一種有毒的細(xì)菌效應(yīng)物。它通過靶向泛素系統(tǒng)促進(jìn)細(xì)菌擴散，其中這種泛素系統(tǒng)是細(xì)菌細(xì)胞抵抗應(yīng)激的強大保護機制之一。”
在這項新的研究中，Dikic團隊報道他們?nèi)〉昧诉M(jìn)一步的突破：他們成功地解析出SdeA的原子結(jié)構(gòu)。論文*作者、作為Dikic團隊成員之一的Sissy Kalayil博士說，“這種酶是非常*的，并通過一種兩步機制來催化反應(yīng)。我們的結(jié)果是非常令人興奮的，這是因為它們揭示出這種機制的原子細(xì)節(jié)，并使得合理設(shè)計抑制劑成為可能。”
這些研究人員還揭示出這種細(xì)菌效應(yīng)物很可能如何在宿主細(xì)胞內(nèi)選擇它的靶蛋白，并通過讓泛素附著到這些靶蛋白上來發(fā)揮它的作用。他們還開發(fā)出*個在體外阻斷這種反應(yīng)的抑制劑。Dikic評論道，“我們的基本發(fā)現(xiàn)允許我們證實這種酶是可藥靶向的。不過，這是初步發(fā)現(xiàn)。在我們能夠在治療上利用這種新機制之前，我們?nèi)匀挥泻荛L的路要走。我們肯定不會就此罷手。”zui有可能的是，軍團桿菌并不是wei一使用這種機制的細(xì)菌。（生物谷）
參考資料：
Sissy Kalayil, Sagar Bhogaraju, Florian Bonn et al. Insights into catalysis and function of phosphoribosyl-linked serine ubiquitination. Nature, Published online:23 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0145-8
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