色谱柱-淋洗液罐-巴罗克试剂槽-巴氏吸管-5ml样品瓶-SBS液氮冻存管-上海希言科学仪器有限公司

圖片來源：Cell

很長時間以來，癌癥主要是依據(jù)其體內(nèi)的“發(fā)源位置”來進行分類，如乳腺癌、胃癌等等。然而，一項在2012年發(fā)起的、名為Pan-Cancer Initiative的合作項目計劃從另一個角度來研究癌癥。之前的初步分析顯示，起源于不同器官的癌癥實際上在分子水平有著共同之處，而起源于同一組織的癌癥也可能具有大不相同的基因組特征。

zui全面的跨癌癥分析

近日，Pan-Cancer Initiative發(fā)布了更大規(guī)模的基因組和分子數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，涉及來自一萬多名患者的33種不同的癌癥。相關成果以27篇論文的形式發(fā)布在Cell、Cancer Cell、Cell Reports等雜志上。這是迄今為止zui全面的跨癌癥分析（cross-cancer analysis），也是癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）計劃zui終的成果。

The UCSC Tumor Map helps researchers visualize the dominant patterns found in the TCGA data, such as the cell of origin, molecular histology, 'stemness' or differentiation status, specific altered genetic pathways, and the immune system component of the tumors. Credit: UC Santa Cruz Genomics Institute

顛覆癌癥分類方式

Pan-Cancer Initiative的組織者是加州大學圣克魯茲分校的Josh Stuart教授。加州大學舊金山分校的臨床腫瘤學家Christopher Benz教授是他的主要合作者之一。

早在2013年9月，Stuart等就已完成了*波跨腫瘤比較。當時，他們分析了12種不同類型的腫瘤。Stuart說：“當我們發(fā)現(xiàn)了不同類型的癌癥之間有相似之處時，大家希望能夠做一個更全面的分析。”

2014年，他以共同作者的身份發(fā)表了一篇相關論文。在這一研究中，科學家們使用腫瘤分子數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，將腫瘤按照亞型或簇（clusters）進行分類。

之后，通過與科學家團隊合作，他們對TCGA腫瘤數(shù)據(jù)的完整集合進行了全面的分子分析。發(fā)表的結(jié)果顯示，根據(jù)腫瘤的細胞和基因組成，而不是它們的起源部位，被分析的33種腫瘤可以被重新劃分為28種不同的分子類型。

Researchers analyzed more than 10,000 tumor samples from 33 cancers to reveal a new molecular classification system. Credit: Hoadley, KA., Laird, PW., et al., "Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer" Cell, April 5, 2018.

意義深遠的里程碑進展

Stuart教授說：“這些論文是里程碑式的成果。現(xiàn)在，我們能夠看到癌癥的全貌，這讓我對‘理解癌癥的復雜性’充滿了希望。我也相信，一旦科學家開始仔細研究這些數(shù)據(jù)，其臨床影響就不會落后太遠。”

Benz教授則表示，這些發(fā)現(xiàn)將為未來的癌癥研究和臨床試驗提供新的基礎。如果患者的腫瘤能夠首先根據(jù)基因組和分子組成來分類，那么，他們將有的機會獲得*的治療。

同時，Benz教授也指出，這些成果還支持了一種逐漸被認可的觀點，即，FDA批準用于治療一種癌癥的特定免疫療法可能會使多種其他類型的癌癥患者受益。PD-1抗體就是的例證。除了可用于治療包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在內(nèi)的多種癌癥，這類藥物還是FDA批準的*不區(qū)分腫瘤來源的抗癌療法。

鑒定出了約300個驅(qū)動腫瘤生長的基因

除了癌癥分類方面的顛覆，在同期發(fā)表的系列成果中，華盛頓大學的Li Ding博士帶來的科學家小組還鑒定出了約300個驅(qū)動腫瘤生長的基因。值得注意的是，所有被分析的腫瘤中，超過一半以上攜帶基因突變。

Briefly, the outer text in blue indicates different cancer types. The predicted driver genes unique to that cancer type are listed in black text. The top right section shows all genes found to be important in multiple cancer types. Credit: Cell

Ding博士說：“通過對上萬個腫瘤樣本的分析，我們從細節(jié)上了解了驅(qū)動癌癥的遺傳性突變以及隨年齡增長而不斷積累的基因錯誤。這些基因錯誤使得腫瘤形成了特定的、能夠指導治療的分子特征。”

“我們的發(fā)現(xiàn)也支持了一種觀點，即，任何攜帶大量突變的腫瘤（這類腫瘤通常對化療具有耐藥性）都容易受到檢查點抑制劑（癌癥免疫療法的一種）的影響。這是因為，高突變的腫瘤會產(chǎn)生相對更畸形的蛋白質(zhì)，而這些蛋白會觸發(fā)免疫響應。雖然為了防止造成自身免疫，人體形成了抑制這種免疫響應的機制，但檢查點抑制劑能夠消除這種機制，讓免疫系統(tǒng)更有效地對抗腫瘤。”她補充道。

值得一提的是，新研究還進一步調(diào)查了驅(qū)動乳腺癌和卵巢癌的BRCA1基因。Ding博士說：“我們很早就知道，BRCA1是癌癥發(fā)展中的一個重要基因，但一直很難弄清楚，BRCA1的哪些基因突變驅(qū)動了癌癥發(fā)生，哪些突變是無害的。在的研究中，我們在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了21種致病的BRCA1和BRCA2突變體，在宮頸癌中發(fā)現(xiàn)了3種，在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)了1種，在惡性膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了1種，在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)了38種。”

Ding博士表示，先前，大多數(shù)早期臨床試驗的設計并沒有考慮到基因組學。現(xiàn)在，我們可以對患者的腫瘤樣本進行測序，以尋找其基因組學與藥物療效之間的相關性，這將幫助設計更好的療法。

附：部分相關論文截圖

參考資料：

New 'Pan-Cancer' analysis reveals the common roots of different cancers

Major milestone reached in effort to ID cancers' genetic roots