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如果說人體是一架精密運行的機器，那么癌細胞無疑就是其中的搗蛋分子。它們到處亂逛、侵占資源，還要拉攏健康細胞離經叛道，加入搞破壞的行列。
這些古怪的細胞有很多匪夷所思的地方，其中一個就是它們的能量來源。根據的Warburg效應，癌細胞偏向于使用低能效的糖酵解供能。攻城掠地需要大量的能量，為何癌細胞放著足夠的氧氣不用，偏偏要選擇看起來性價比很低的糖酵解呢？
今天*期刊《自然》突然更新的就是這樣一項重磅研究：貝勒醫學院Bert O’Malley教授團隊終于破解了癌細胞有氧環境下依舊選擇糖酵解供能的謎團！研究者發現糖酵解過程的關鍵果糖激酶PFKFB4竟然也能夠修飾蛋白質！該酶可以作用于轉錄激活蛋白SRC-3，增加其轉錄活性，進而成為乳腺癌細胞增殖和轉移的幫兇[1]！
研究者發現，消融腫瘤組織中的PFKFB4或SRC-3，可以幾乎*消除乳腺癌復發和轉移的可能。通過修改SRC-3使其不能被PFKFB4修飾，也達到了同樣的效果。
Bert O'Malley教授
分子內分泌學之父
1924年，德國生理學家Otto Warburg提出了（比起諾獎）讓他留名后世的理論——Warburg效應。他認為，癌細胞之所以生長速度遠大于正常細胞，就是因為能量的獲取方式不同。一般，正常細胞會選擇有氧呼吸的方式供能，而癌細胞卻傾向于使用糖酵解。所以癌細胞的線粒體應當與正常細胞有所不同，這種差異應該就是癌癥真正的起源。
要知道，同樣是一分子葡萄糖，有氧呼吸能夠產生36分子ATP，但是糖酵解就只能產生2分子ATP。高達十幾倍的能量差距啊，更何況癌細胞*增殖、流竄，這都需要大量的能量。癌細胞為什么要選擇這種效率低下的途徑？
無疑，這是個反直覺的理論，因此Warburg也“收獲”了大量來自同行的口誅筆伐。現在主流研究者一般認為，癌癥為突變引起。在惡性轉化過程中，基因突變導致表達的變化，進而造成細胞的無節制生長。而代謝選擇的變化，只是癌細胞適應實體瘤內缺氧環境的結果而已。
無論真相如何，癌細胞偏愛糖酵解是不爭的事實，由此而來的問題就是，糖酵解是否確實對癌癥進展有幫助？如果真的有，那么這又是如何實現的呢？
Otto Warburg本瓦
朋友圈包含愛因斯坦等大牛，差點拿了兩次諾獎
癌變的兩個zui大的特征就是代謝和轉錄的變化，它們又分別與癌癥的增殖和轉移相關[2]，不過這二者之間的關系就有些不那么能說清楚了。而本項研究的發現，說起來還有點意外。
在幾年前，O’Malley教授實驗室確定了一種轉錄蛋白在癌癥中的作用。這種蛋白名為類固醇受體共激活因子3（SRC-3，也稱為NCOA3等），SRC-3是一種重要的基因表達調控因子，能夠上調基因的表達，在許多癌細胞中都存在過表達現象[3]。而且對SRC-3進行磷酸化修飾，還能夠進一步提升它的轉錄活性，SRC-3的磷酸化也是許多癌癥的生物標志[4]。
為了搞清楚影響SRC-3轉錄活性的激酶，研究者們開始了大海撈針。他們利用反義RNA對636種人類激酶與SRC-3的相互作用進行了篩選，成功找到了對SRC-3影響zui大的一種激酶，PFKFB4。
這可令人驚訝了。PFKFB4固然是一種激酶，卻并不是一種蛋白激酶，而是在糖酵解過程中起關鍵作用的一種果糖激酶！此前可沒人知道，這種酶還能作用于蛋白質。
進一步的研究顯示，PFKFB4可以在SRC-3蛋白857號位的絲氨酸上添加磷酸基團，從而增加SRC-3的轉錄活性，促進乳腺癌的增殖和轉移。那么反過來想想，限制住這兩種蛋白，是不是可以控制癌癥發展呢？
研究者設計了一組人源乳腺癌細胞，細胞中能夠穩定地表達靶向PFKFB4或SRC-3的短發卡RNA。這就有效地沉默了癌細胞中PFKFB4和SRC-3。
研究者將這種癌細胞移植給小鼠，并持續觀察腫瘤組織的生長情況。與對照組小鼠相比，任意一者被沉默的小鼠腫瘤組織發展都明顯受到抑制。如果給SRC-3沉默的小鼠補充正常的SRC-3，那么小鼠的腫瘤生長也會恢復正常。
除此之外，研究者還設計了一種無法被PFKFB4磷酸化的SRC-3（S857A）。利用這種改造的SRC-3替換正常SRC-3也能夠一定程度上阻止癌癥發展。
在預防癌癥復發轉移上，這種方法也起到了良好的效果。
研究者給小鼠植入癌細胞6周后，再為小鼠手術清除原發瘤，并在接下來的4周里持續觀察小鼠復發的情況。正常小鼠普遍表現為大規模的肺部的轉移復發。
實驗流程
但是對于那些植入“改造”癌細胞的小鼠來說，它們的肺部只是發現了幾個零星的轉移灶，而且在手術之后的四周內并沒有出現什么健康問題。
這些結果足以說明PFKFB4—SRC-3通路在乳腺癌增殖和轉移過程中的重要作用了。
影像學檢查和組織病理學檢查
這條新發現的通路在臨床上也能夠得到一定的驗證。研究者對癌癥基因組圖譜數據庫（TCGA）中的數據進行了分析，發現在所有乳腺癌的亞型中，都存在PFKFB4表達增加；而與正常組織相比，腫瘤組織中PFKFB4、SRC3、磷酸化SRC-3水平都有顯著的增加，并且與不良預后有關。
現在讓我們回到Warburg效應上來。現在我們知道，癌細胞到底為什么選擇了看起來吃力不討好的糖酵解，自然是因為糖酵解途徑會協助癌細胞壯大自己咯。去年《自然通訊》也曾發表一項研究，發現糖酵解過程中產生的1，6-二磷酸果糖能夠促進RAS基因的超活化[5]。(生物谷）
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