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對于癌癥的個性化治療依賴于不同腫瘤亞型中特定的生物標志物的識別與鑒定。基于生物標志物的腫瘤治療方式比傳統(tǒng)療法有很大的優(yōu)勢，由此，生物標志物也成為了抗癌藥開發(fā)過程中關鍵的一部分。臨床試驗中，借助生物標志物，可以遴選出更符合條件的入組者，進而優(yōu)化臨床試驗設計，得到更好的試驗結果。2006-2015年，在藥物申請中，具備生物標志物藥物的批準率是不具備生物標志物藥物的三倍。
根據(jù)醫(yī)療需要的迫切程度，對于那些將生物標志物作為開發(fā)環(huán)節(jié)的藥物，醫(yī)藥監(jiān)管機構可能會提供一個加速審批途徑。基于一期或二期試驗數(shù)據(jù)，派姆單抗(pembrolizumab)、克里唑蒂尼(crizotinib)和osimertinib(奧斯替尼)都獲得加速批準。2015年，在啟動臨床試驗后的兩年半時間里，阿斯利康的osimertinib獲得了FDA的上市批準。此外，醫(yī)保公司對那些有伴侶診斷的藥物表現(xiàn)積極，因為這有助于節(jié)省醫(yī)保費用。
當前，非小細胞肺癌( NSCLC)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種生物標記物，由此可以根據(jù)可能的疾病風險、預后或者治療響應等對患者進行分類。一些生物標志物，如表皮生長因子受體(EGFR)的基因突變，間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1或程序性細胞死亡1配體1(PD-L1)的基因重排——現(xiàn)在已經(jīng)是肺癌診斷過程中的常規(guī)檢測。這些生物標志物在臨床實踐中被廣泛使用，以此來改善患者的預后。
表皮生長因子受體抑制劑
EGFR抑制劑埃洛替尼(Erlotinib)zui初的*不高，因為zui初它的伴侶診斷并不可行。一旦EGFR測試可用，埃洛替尼就成為了EGFR基因第19外顯子缺失或者第21外顯子置換患者的治療標準。在未經(jīng)治療、伴有該類突變的NSCLC患者中，埃洛替尼的響應度比傳統(tǒng)化療藥物高出大約50%。
在EGFR基因中，T790M是zui常見的獲得性突變，這導致患者對*代EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性。在使用埃洛替尼或其他EGFR抑制劑對NSCLC患者進行治療的過程中，也經(jīng)常會導致T790M出現(xiàn)。
Osimertinib(奧斯替尼)是*個在美國和歐洲獲批上市，治療EGFR基因T790M突變的藥物。由于其*該類患者群體的治療空白，在市場上表現(xiàn)尤為搶眼。上市*年的銷售額達到4.23億美元，預計2022年達到30億美元的銷售峰值。
間變性淋巴瘤激酶抑制劑
輝瑞的Crizotinib(克唑替尼)為ALK基因突變或重排的NSCLC患者帶來革命性變化。Crizotinib，一種ALK、ROS1和 MET抑制劑，于2011年獲批上市。Crizotinib每人每月的治療花費為11500美元，加之每人的AKT檢查費為1500美元，起初高昂的花費讓Crizotinib推廣面臨一些障礙。隨著醫(yī)療機構對Crizotinib的熟知，Crizotinib迎來強勁的增長勢頭，ALK的檢測率在一年內(nèi)從11%升至50%。值得一提的是，NSCLC患者中，ALK基因突變攜帶者的比例僅為5%，適合進行Crizotinib治療的患者比例就更小了。
PD1或PD-L1單抗
Pembrolizumab(派姆單抗)，一種PD1抑制劑，曾于2105年獲批，當初僅被批準用于伴PD-L1表達腫瘤患者的二線治療。隨后事件發(fā)生了變化，Pembrolizumab在一項臨床試驗(KEYNOTE-024)中，對于PDL1高表達的腫瘤患者(≥50%)，與一線化療藥物相比，顯著提高受試者的無進展生存期(Progression-free survival， PFS)。基于該臨床試驗的良好數(shù)據(jù)，Pembrolizumab于2016年被批準用于PDL1高表達的腫瘤患者(≥50%)的一線治療。加之Nivolumab(武納單抗)項目、以及由阿斯利康所主導的Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合用藥項目在臨床試驗中的糟糕表現(xiàn)，Pembrolizumab成為PD1或PDL1單抗中*的一個NSCLC一線治療藥物。2017年，在NSCLC一線治療藥物中，Pembrolizumab*占比約為26%。
目前，PD-L1作為生物標志物還存在不少爭議。因為在對NSCLC進行PD1或PD-L1單抗治療中，PD-L1并非總是的響應指示物。PD-L1的表達具有動態(tài)性和異質(zhì)性。一些分析指出，PD-L1僅僅能夠給出腫瘤突變高風險人群的比例。
當前需要一些可供替換的生物標志物來補充PD-L1。比如，腫瘤突變負荷(TMB)、錯配修復缺陷(Mismatch repair deficiency)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsalite instability)等都被視為檢查點抑制劑潛在的生物標志物。
從圖1可以看到，2013-2017年間，在NSCLC治療藥物中，普通化療藥的年度銷售額比較穩(wěn)定，年均約29億美元；靶向治療藥物則呈快速增長態(tài)勢，年平均增長率為20%，尤其近兩年，2017年銷售額較2016年增長近50%，達到154億美元。可以預見，普通化療藥物市場規(guī)模會緩慢萎縮，而靶向藥物未來的市場規(guī)模會進一步加大。
從圖2可以看出，2017年，NSCLC靶向治療藥占比高達85%。其中VEGF和VEGFR抑制劑、檢查點抑制劑分別**市場前兩位，占比分別約為35%；EGFR抑制劑新近上市者居多，雖然現(xiàn)在*只有12%，但增長潛力巨大，未來可能會打破市場格局；因為患者群體受眾比例不高，這可能會是ALK和ROS1抑制劑未來增長的瓶頸所在。
隨著生物標志物在肺癌的診療過程中扮演越來越重要的作用，一些新的檢測技術也被陸續(xù)開發(fā)出來，比如液體活檢(liquid biopsies)。與傳統(tǒng)的活組織檢查相比，液體活檢具有微創(chuàng)、實時監(jiān)測等優(yōu)勢。
2016年，F(xiàn)DA批準的*個液體活檢工具——Test v2 (Cobas)，它能對既定的EGFR基因突變提供實時熒光定量PCR檢測。數(shù)字PCR以及下一代測序技術比實時熒光定量PCR靈敏度更高，但是昂貴的價格成為新技術難以大范圍普及的主要障礙。
總之，由生物標志物驅(qū)動的NSCLC診療已經(jīng)成為未來的發(fā)展方向。生物標志物使疾病細分更加明確，藥物選擇更為合理，臨床收益更加穩(wěn)固，zui終實現(xiàn)由循證醫(yī)療到醫(yī)療的飛躍。 (生物谷Bioon.com）
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